Sinopse: O filme começa com Gargamel (Hank Azaria) finalmente encontrando a vila dos Smurfs. No desenho seu desejo era transformá-los em ouro; no filme, Gargamel quer capturar os Smurfs para tê-los como amuletos. Assustados, liderados pelo Smurf Desastrado, os pequeninos entram numa gruta proibida. Como é lua cheia, eles acabam transportados por um portal para o Central Park, em Nova York... Lá, Desastrado, Ranzinza, Smurfette, Gênio, Papai Smurf e Valente encontram refúgio com o casal vivido por Neil Patrick Harris e Jayma Mays.
Hank Azaria ... Gargamel
Neil Patrick Harris ... Patrick Winslow
Jayma Mays ... Grace Winslow
Sofía Vergara ... Odile Anjelou
Tim Gunn ... Henri
Madison McKinley ... Model
Meg Phillips ... Model
Julie Chang ... Newscaster
Roger Clark ... Newscaster
Mark Doherty ... Bluetooth Businessman
Minglie Chen ... Young Woman
Sean Kenin ... Guy in Plaid Shirt
Victor Pagan ... Bum
Mahadeo Shivraj ... Cabbie
Adria Baratta ... Anjelou Employee